近百亿美元砸下后，百亿“黄金靶点”新王跑出来了吗？
摘要：
心血管疾病领域，一直是MNC的黄金赛道。眼下，一个新药靶点正在悄然密集产出大额BD交易。3月25日，恒瑞将旗下Lp（a）小分子抑制剂的海外权益，以总交易额19.... 心血管疾病领域，一直是MNC的黄金赛道。眼下，一个新药靶点正在悄然密集产出大额BD交易。
3月25日，恒瑞将旗下Lp（a）小分子抑制剂的海外权益，以总交易额19.7亿美元授权给默沙东，其中首付款达2亿美元，创了一个新纪录，这款口服小分子脂蛋白（a）抑制剂目前正在中国进行二期临床测试。大约半年前，2024年10月，石药集团与阿斯利康达成Lp（a）小分子药物授权交易，总交易金额达20.2亿美元。
与以往将重注押在小核酸类药物之上不同，此番入局的MNC选择了此前呼声并不高的小分子药物。尽管基于小核酸技术平台开发的Lp（a）药物尚未获批上市，后发的MNC也只能选择弯道超车的策略。心血管新药赛道的激烈竞争，可见一斑。
巨头的10年鏖战
Lp（a）新药并不是突然贵起来的。距离安进第一次砸下重金，买入Arrowhead的Lp（a）管线，时间已经过去近10年。
部分Lp（a）靶点新药相关交易 数据来源：动脉橙数据库
2016年9月，安进从Arrowhead引进Olpasiran。彼时，这项交易包含3500万美元首付款、2150万美元股权投资，以及最高6.17亿美元的后续里程碑、选择权款项，并没有引发太多关注。目前，Olpasiran正在进行全球多中心的Ⅲ期临床试验，来评估其能否降低心肌梗死、卒中等心血管事件的发生率，预计将在2026年公布试验结果。在2023年完成的Ⅱ期临床试验中，最高剂量组患者在每24周一次注射一次225mg的Olpasiran后，Lp（a）降低超过95%，效果持续48周。
眼下，Olpasiran已经成为全球最瞩目的三大Lp（a）明星管线之一，但进度却稍落后于诺华的Pelacarsen。2019年，诺华于与Ionis达成协议，获得Pelacarsen的独家授权。在这笔交易中，诺华已经将Lp（a）管线的对价拉升到首付款1.5亿美元，潜在里程碑付款最高可达16亿美元。
次年，礼来也入局，进一步拉高了Lp（a）管线的交易对价。根据礼来与Dicerna的协议，双方将共同开发RNAi疗法的共识，包括心血管、代谢和神经退行性疾病领域。这是一份价值超30亿美元的合作协议，其中，Dicerna的Lp（a）管线Lepodisiran是合作的核心项目之一，礼来获得其全球开发和商业化权益。
在上一轮的扫货浪潮中，MNC频频为Lp（a）管线开出高价。如果将默沙东和阿斯利康的这两笔小分子管线交易计算在内，在Lp（a）药物真正出现商业化的曙光之前，MNC已经为这场豪赌砸下了近百亿美元的资金。
背后的原因显而易见。
一方面，心血管疾病领域盛产重磅炸弹药物。比如早期的立普妥，作为史上最畅销药物，在2011年专利到期前，就累计为辉瑞创收超1400亿美元。而首款获批上市用于心血管疾病的小核酸药物乐可为，自2021年上市后，销售额迅速放量，2023年的销售额同比增长100%，在2024年步入重磅炸弹药物行列。
相比肿瘤、自免等其他热门疾病赛道，心血管疾病药物在市场端的优势十分明显。比如单药的使用人群广泛，立普妥的适应症就覆盖了从血脂异常到心血管事件全程管理。即便专利到期后，有多款仿制药上市，立普妥仍然占据重要的市场份额。再如，心血管疾病用药往往市场持续性长，降压药、降脂药都往往需要终身服用，全球处方量最大降压药之一的络活喜，在专利过期多年后，销售也依然强劲。拿下一款心血管疾病重磅药物，对于MNC而言，就是获得了专利独占期内业绩增长的压舱石。
另一方面，心血管疾病药物领域生产重磅BD交易。在Lp（a）大热前的PSCK9靶点管线争抢中，就频频出现总金额数十亿美元的重磅交易。2012年，安进通过收购冰岛公司DeCode Genetics获得了其心血管疾病相关基因研究资产，包括对PCSK9靶点的早期发现技术。这笔交易涉及金额4.15亿美元，为安进开发Repatha®奠定了基础，后者在2015年获批，成为首个上市的PCSK9抑制剂之一。
此后，2019年，诺华斥资97亿美元收购The Medicines Company，获得其核心资产Inclisiran，也就是后来获批上市的乐可为。2021年，阿斯利康以2亿美元首付款、在里程碑付款至25亿美元收购Ionis的PCSK9反义寡核苷酸AZD8233，用于高胆固醇血症，有望成为首个口服PCSK9抑制剂。
如今，在这个巨头的赛场上，Lp（a）也成了不可小觑的厮杀力量。
小核酸药突出重围
Lp（a），即脂蛋白（a），是一种由肝脏产生的脂蛋白，其水平升高被认为是冠状动脉疾病、心脏病发作和中风等心血管事件的独立危险因素。数据显示，全球约20%人群Lp（a）水平偏高（50mg/dL）。
目前，针对Lp（a）水平升高，全球尚无获批特效药。研究表明，用于降低低密度脂蛋白的PCSK9抑制剂，可以在一定程度上降低Lp（a），但降幅仅有约20%～35%左右。有临床专家表示，血液中的Lp（a）水平至少要降低50%以上，患者才有可能临床获益。而传统的降血脂扛把子他汀类药物，在降脂的同时反而会导致Lp（a）水平轻度升高。
不过，以Lp（a）为靶点的药物开发，却并不容易。由于一系列复杂的生物学特性，Lp（a）靶点难以成药。一方面，Lp（a）由低密度脂蛋白样颗粒和载脂蛋白（a)（apo（a））共价结合组成，apo（a）与纤溶酶原高度同源，可能干扰纤溶系统，导致血栓和炎症风险。这就要求靶向Lp（a）的药物，必须特异性抑制apo（a）而不影响纤溶酶原功能，避免出血风险。另一方面，Lp（a）主要在肝脏合成，且水平高度由遗传决定，无法基于传统的降脂药开发逻辑去构建新药模型。
直到小核酸技术在成药方面趋于成熟，靶向Lp（a）的新药开发才开始有了早期的路径。现阶段，全球开发进展最快的，是诺华2021年从Ionis买入的Pelacarsen，已经进入Ⅲ期临床，预计2026年将读出数据。实际上，此前，诺华曾表示，将在2025年公布Pelacarsen的Ⅲ期临床数据。有从业者推测，Pelacarsen公布最新临床数据的时间之所以推迟，可能由于其降低心血管事件的效果好于预期，从而出现临床试验设计中主要终点的时间更晚。
Pelacarsen是一款反义寡核苷酸（ASO）药物，通过靶向并切割Apo（a）mRNA，来抑制Apo（a）蛋白的表达，阻断Lp（a）生成。根据此前公布的Ⅱ期临床数据，Pelacarsen能将患者的Lp（a）水平降低约80%，80mg/月的给药剂量可使98%的患者Lp（a）水平降至50mg/dL以下。一直以来，Pelacarsen都被视为首款有望获批的Lp（a）降脂药。
此外，Lp（a）降脂药在研三剑客中的lepodisiran，也在近期发布了亮眼的临床数据。上月末，《新英格兰医学杂志》发布了长效降脂药lepodisiran的临床试验结果，仅需注射一针，患者的Lp(a）水平降低了约94%，且至少持续半年。不同于Pelacarsen，lepodisiran就是一款小干扰RNA（siRNA）疗法药物，通过类似“基因沉默”效应，来从基因翻译水平阻断载脂蛋白（a）的合成。lepodisiran的作用原理与安进的Olpasiran相近，但在长效性上表现更突出。
部分Lp（a）靶点在研新药管线进展 数据来源：动脉橙数据库
此外，Biotech自主开发的Lp（a）小核酸药物也陆续跟进。其中，Silence Therapeutics开发的siRNA疗法Zerlasiran，已经完成了IIa期临床试验，正进入IIb期临床试验阶段。根据IIa期临床数据，300 mg剂量组患者在加收每16周一次的Zerlasiran治疗后，Lp（a））中位数降低89%，并维持48周。Zerlasiran也成为由Biotech自主开发，进展最快的Lp（a）小核酸药物。国内方面，除了瑞博生物、舶望生物等小核酸药物明星企业频频传出布局La（a）靶点消息外，赫吉亚生物和靖因药业的Lp（a）小核酸管线已经开始取得临床进展。
口服剂型的夹击
在许多从业者看来，Lp（a）新药的开发，正走在GLP-1的来时路上，因此也会走向一个造富能力极强的商业化未来。
从某种意义上讲，Lp（a）新药和GLP-1药物的商业化逻辑确有相似之处。比如，应用场景方面，两者都服务于慢性疾病的长周期管理，而且面向的都是人类社会中发病率极高的几类慢性疾病。再如，成长轨迹方面，Lp（a）新药和GLP-1药物都经历了从短效制剂到长效制剂的迭代过程，正在突破口服剂型的技术瓶颈，从而覆盖更多依从性更低的患者群体。
或许正是在这样的逻辑下，口服Lp（a）新药被视为这类药物开发的未来，后发的MNC也愿意为这类更富想象空间的管线，开出更高的对价。过去半年完成的2笔BD交易中，Lp（a）口服新药管线体现出了明显的更早阶段、更高对价趋势。
其中，创下恒瑞BD交易记录的HRS-5346，2024年才进入Ⅱ期临床试验，尚未公布最新进展。而此时距离恒瑞首次提交HRS-5346的临床试验申请，还不到2年。而石药集团授权给阿斯利康的YS2302018则可能处于更早期的开发阶段。从公开信息看，这款药尚处于临床前研究中。
与GLP-1药物开发相似，Lp（a）口服剂型的开发难度也更大。
首先是靶向apo（a）蛋白的合成难度极大。通常，小分子抑制apo（a）的合成，需要干预肝细胞内的蛋白质翻译或分泌途径，但这类靶点往往缺乏选择性，从而导致全身毒性。其次，即便合成了apo（a）抑制剂，其阻断Lp（a）组装的效果也十分有限。此前，默克公布了小分子抑制剂Muvalaplin的I期临床数据，通过抑制apo（a）与低密度脂蛋白的结合，仅实现了65%的Lp（a）水平最大降幅，远小于小核酸类药物降低Lp（a）水平的能力。其中一个重要原因就在于，小分子难以完全阻断细胞内的高效组装过程。此外，小分子Lp（a）的肝靶向递送也存在难题。Lp（a）主要在肝脏合成，但口服小分子需通过首过效应到达肝细胞。这个过程还需要克服肝细胞特异性摄取障碍，从而极大降低了递送效率。
现阶段，礼来的muvalaplin仍是全球进展最快的口服Lp（a）降脂药，已经进入Ⅲ期临床试验阶段。根据此前公布的Ⅱ期临床数据，在60毫克剂量下，muvalaplin能帮助患者Lp（a）水平下降81.7%。
当然，相比GLP-1药物，Lp（a）新药的商业化也存在独特的难题。其中一个亟待解决的难题在于，作为临床上心血管疾病管理的一个较新的指标，Lp（a）水平的检测，在实践中并没有普及开。这背后，有检测工具缺失的原因，也有医生和患者对Lp（a）更全面的认识还没有建立起来的因素。前者基于现有的医学工程能力，可以在短期内补齐，但后者的认知构建，却是相对漫长的过程。此外，尽管已经有研究表明，Lp（a）水平的升高与心血管事件的发生率存在关联，但这种关联尚没有细化到具体数值，也增加了Lp（a）新药在临床应用普及的难度。
经过近10年鏖战，Lp（a）新药开发终于出现曙光。但这款新药真正改变临床上心血管疾病的诊疗实践，还有更长的路要走。
